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实例解析 | WinNonlin软件助力仿制药BE研究

发布人:萤火虫 染染 发布时间:2022-11-08
仿制药申请上市需开展生物等效性(BE)试验(可豁免BE的品种除外)证明受试制剂(T)与参比制剂(R)生物等效,即T与R的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比的90%置信区间需落在80.00%-125.00%范围内。
 
新领先拥有国内领先的体内外桥接(IVIVR)平台,通过Phoenix WinNonlin软件进行BE试验结果的计算,协助对数据行进一步分析,优化项目计划,大幅度提高了一次性BE通过率,本文将通过以下实例来进行分析。

案例概况:

生物等效性结果的计算

 

 

仿制药X为一薄膜包衣片剂,其个体内变异系数较高,故该制剂选择采用3周期设计。为保险起见,我们在获得质量合格的自制制剂后未直接开展正式BE试验,而是先进行了一次预试验(餐后,12例,3周期)。

预试验结果并不理想,通过使用WinNonlin软件进行数据计算和综合分析后重新拟定BE方案,成功实现了该品种的BE等效。

 

一、生物等效性结果的计算:

获得预BE试验原始数据(给药后不同采血点的血药浓度)后, WinNonlin软件可首先协助我们进行生物等效性结果的计算:

❖ 将数据整理为WinNonlin软件所需格式;
❖将数据导入,使用非房室模型分析(NCA)板块计算每例受试者药代动力学参数,得Final Parameters Pivoted参数表,如下图所示:



❖  将NCA参数表导入生物等效性(Bioequivalence)板块计算BE结果,如下图所示:


结论:本试验为3周期设计,但因未能满足sWR≥0.294,故无法采用RSABE算法,只能按照ABE算法计算90%置信区间,但计算结果表明Cmax的90%置信区间下限偏低(74.72%<80.00%),故本次试验失败,需重新拟定项目后续方案。

二、结果分析及后续方案拟定


❖  Cmax的T/R值为91.79%,自制品与参比制剂体外溶出拟合度略低是导致体内生物不等效的原因之一。

分析:假设只改变制剂体外拟合程度提高T/R值至98%(提高约6%),而不改变其他条件包括BE试验整体方案,那按照现在的90%置信区间的浮动范围,上下限各提高6%则其会变更为81-119%,下限虽然提高但刚好过线风险仍较高,同时上限也不低,所以仅调整自制品体外溶出速率无法保证下次BE试验一定成功。

❖  虽然Cmax的T/R确实不是很理想,但其90%置信区间亦较宽(约75~113%),这应该也是导致本次BE试验失败的原因之一。

分析:我们利用WinNonlin软件在不改变制剂体外拟合程度的情况下,利用原有数据进行增大样本量的投影计算,即:将n=12的原始数据重复为n=36的数据,整理后再次导入WinNonlin软件进行生物等效性的预测计算,结果如下图所示,90%置信区间范围为82-102%,提高下限至范围内,同时缩小了上下限的范围。
 


综合以上分析结果,我们判断本品需在提高自制品与参比制剂体外拟合程度的同时,增大样本量方可较为安全地实现体内生物等效。 同时,我们还利用WinNonlin软件进行了2周期的模拟计算,将36例时的3周期数据更改为2周期(去掉每1例受试者的第2个参比制剂数据),再次导入WinNonlin软件进行模拟计算,结果如下:
 


 

根据结果,2周期与3周期相比,90%置信区间浮动范围无明显差异,3周期并未体现出较2周期明显的优势,故我司后续的BE试验未采用3周期设计,而是更改为2周期,可以在保证BE试验得到理想结果的情况下,显著降低BE试验人力、物力、财力的成本。

综上所述:利用WinNonlin软件我们对仿制药X失败的BE结果进行了充分分析,确定了后续如下方案:
(1) 处方略作调整提高体外溶出曲线拟合度;
(2) 增大BE试验样本量;
(3) BE试验更改为2周期设计,不再使用3周期,减少没必要的成本支出。

三、最终BE试验数据

按照以上方案我司进行了正式BE试验,顺利地通过本品的一致性评价,最终BE等效性数据如下:
 


 

结语:Phoenix WinNonlin软件是仿制药一致性评价工作中不可缺少的工具,它能帮助我们对BE试验数据进行更充分地分析,有利于我们更高效、低成本地完成仿制药的生物等效性研究。


体内外桥接中心


我公司体内外桥接(IVIVR)平台作为国内首家IVIVR平台,已被纳入中关村高精尖产业协同创新平台体系。

该平台拥有全球广泛应用的模型模拟软件和药动学分析软件Phoenix WinNonlin、Gastroplus,同时借助其他手段,可实现体外药学和体内药动学的科学桥接:利用体内外相关性模型技术,使用体外溶出数据预测药物在体内吸收情况,明确项目在开发过程中的药学目标;对文献数据及生物等效性预试验数据进行分析做出最佳的生物等效性试验方案,旨在提高仿制药的生物等效性试验的成功率,缩短药物的研发时间,节约产品开发成本。

目前,该平台已完成80余项体内外模型建立、BE试验预测,100余项临床结果解读,一次性BE通过率超过90%。

 

 

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